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Effetto Warburg, ovvero la famigerata “causa primaria del cancro”

Premessa

Da un po’ di tempo ricorrono su blog e social network notizie sensazionalistiche riguardo alla scoperta della ‘causa primaria del cancro’, di un famigerato “Effetto Warburg”, denominato così in onore del Premio Nobel Otto Warburg.

Secondo la vulgata, lo scienziato avrebbe scoperto che le cellule tumorali si sviluppano in un ambiente acido. Per combattere la loro proliferazione, quindi, sarebbe necessario alcalinizzare l’organismo, nella fattispecie ingerendo quotidianamente dosi di bicarbonato e limone. Questo rimedio non solo aiuterebbe e preverrebbe la malattia, ma limiterebbe gli effetti collaterali della chemioterapia. Tuttavia – manco a dirlo – essendo una soluzione troppo a buon mercato, le case farmaceutiche non vogliono che le masse lo sappiano.

Ebbene, quando esplode la giaculatoria di copia-incolla e meme su internet, è d’uopo dubitare fortemente, soprattutto di fronte all’evidenza di copioni collaudati. Tuttavia, siccome una bugia per essere creduta deve contenere degli elementi di verità, per una mente realmente critica si dovrebbe porre il dilemma: verità avvelenata o veleno ‘verificato’?

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Il rigetto di una tesi perché avvertiamo la goccia di veleno  è infatti altrettanto dannoso quanto la facile creduloneria di chi si cura solo dello zuccherino del vero. In entrambi i casi, lasciamo cadere il desiderio di avvicinarci alla verità dei fatti abbracciando il pregiudizio.

E così, l’effetto Warburg – almeno così come è stato vulgato – diviene Verità bevuta da coloro ai quali piace credere alle soluzioni facili e solo in apparenza logiche, oppure Bufala per chi si appella alla Scienza, ma ha letto solo una parte della letteratura, che vorrebbe questa teoria screditata da scoperte successive sull’origine genetica del cancro.

Ma, per chi avrà pazienza, vedremo che le cose non sono esattamente così semplici.

A mio parere l’unica cosa chiara è che c’è una grande confusione. Questo ahimè accade purtroppo sempre più spesso in rete, proprio perché la ricerca dello scandalo  da una parte e l’ignoranza dall’altra sono le uniche logiche dietro alla pubblicizzazione e alla discussione intorno ad argomenti che invece andrebbero trattati in maniera più completa e dettagliata, per comprenderne appieno i fenomeni e le loro reali implicazioni e, non ultimo, le ricadute sulle nostre stesse vite.

Quindi, come già fatto per altri temi su questo sito, mi sembrava doveroso cercare di fare un po’ di chiarezza presentando i fatti per quello che sono, con la massima oggettività e trasparenza e lasciando al lettore uno spunto per un’eventuale riflessione e approfondimento dell’argomento (sempre che ne abbia voglia…).

Nota: a causa della complessità di alcuni argomenti mi è sembrato doveroso aggiungere una breve Appendice in cui spiego alcuni dei termini e dei cicli/fenomeni biochimici che appaiono nel testo. Spero aiuti anche il lettore non ferrato in materia a comprendere meglio alcuni passaggi dell’articolo.

Otto Warburg

Il primo chiarimento riguarda il Sig. Warburg, anzi Prof. Warburg, visto che si parla di uno dei più grandi biochimici del ‘900, nonché Premio Nobel. Tuttavia se controlliamo la voce “Otto Warburg” su Wikipedia veniamo subito avvertiti che:

Questa voce o sezione sull’argomento medicina è ritenuta da controllare.
Motivo: La voce va mondata dalle leggende metropolitane che gli attribuiscono miracolose scoperte oggi nascoste dal solito complotto

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Otto Warburg

Sull’oggettività “sfumata” di Wikipedia, che emerge in maniera imbarazzante qui sopra, già ci siamo espressi in un altro articolo. Tuttavia, dobbiamo dare atto che questo argomento si sia prestato da subito come combustibile perfetto per alimentare le solite sterili battaglie di trincea che rendono le discussioni sul web così tragicamente piatte e inconcludenti.

Tornando al nostro Otto Warburg, dobbiamo dire che era effettivamente un medico e fisiologo tedesco che studiò a lungo il metabolismo energetico cellulare in vitro (e non solo dei tumori…) e ricevette anche il Premio Nobel nel 1931 per, citando l’enciclopedia Treccani:

I suoi fondamentali studi sulla biochimica della respirazione cellulare e dei processi di ossidoriduzione e sull’enzima respiratorio citocromoossidasi (inizialmente detto fermento di Warburg). E’ stato il primo a utilizzare, per tali ricerche, la tecnica delle fettine di tessuto immerse in soluzioni con opportuni nutrienti; fettine sufficientemente sottili sia da essere alimentate per diffusione libera sia da permettere la misurazione volumetrica dell’ossigeno assorbito e consumato dal preparato in studio. 1

Il suo discorso alla cerimonia dei Nobel si intitolò “The oxygen-transferring ferment of respiration”2 senza citazione alcuna di tumori od oncologia, perché  il nobel fu vinto per studi in vitro, svolti anche nell’ambito della fotosintesi vegetale.

Solo in un secondo tempo si ipotizzò una possibile correlazione tra le sue scoperte e i tessuti tumorali, basandosi sul dato sperimentale che le cellule tumorali usano preferibilmente la glicolisi (via poco “redditizia” dal punto di vista energetico) per produrre energia a differenza delle cellule sane; questo comportamento è definito appunto “Effetto Warburg”.

Le cellule tumorali, infatti, possono presentare livelli di attività glicolitica fino a 200 volte superiori a quelli dei tessuti sani, anche in presenza di grandi condizioni di ossigeno. Questo evento fu spiegato da Warburg negli anni ’30 attraverso l’osservazione in vitro di un’accelerata glicolisi in alcune cellule tumorali in vitro che lo portò ad ipotizzare che questo squilibrio metabolico verso la glicolisi si generasse a causa di una alterazione a livello mitocondriale, che ricordiamo essere sostanzialmente il “motore/generatore” della cellula. 3

Tuttavia questa sua teoria fu screditata dopo la scoperta che queste mutazioni mitocondriali sono poco frequenti nelle cellule tumorali e anche il fatto che molti tumori non presentano un utilizzo così massiccio della glicolisi 4; questo portò allo spostamento dell’attenzione verso le modificazioni genetiche come paradigma esplicativo della genesi tumorale, rispetto alla teoria di Warburg che fu solamente “riscoperta” nell’ultimo decennio. 5

Several decades ago, Otto Warburg discovered that cancer cells produce energy predominantly by glycolysis; a phenomenon now termed “Warburg effect”. Warburg linked mitochondrial respiratory defects in cancer cells to aerobic glycolysis; this theory of his gradually lost its importance with the lack of conclusive evidence confirming the presence of mitochondrial defects in cancer cells. Scientists began to believe that this altered mechanism of energy production in cancer cells was more of an effect than the cause. More than 50 years later, the clinical use of FDG-PET imaging in the diagnosis and monitoring of cancers rekindled the interest of the scientific community in Warburg’s hypothesis. In the last ten years considerable progress in the field has advanced our understanding of the Warburg effect. However, it still remains unclear if the Warburg effect plays a causal role in cancers or it is an epiphenomenon in tumorigenesis.

Alcuni decenni fa, Otto Warburg scoprì che le cellule cancerogene producono energia principalmente tramite la glicolisi, secondo un fenomeno denominato appunto “Effetto Warburg”. Warburg legò questa aumentata glicolisi nei tumori a dei difetti a livello mitocondriali, tuttavia questa teoria perse gradualmente importanza a causa della mancanza di evidenze scientifiche di questi deficit. Gli scienziati iniziarono a pensare che questa alterazione nel metabolismo energetico fosse più un effetto che una causa del tumore stesso. Più di 50 anni dopo l’uso clinico della PET con glucosio marcato nella diagnosi e monitoraggio dei tumori ravvivò l’interesse della comunità scientifica verso l’ipotesi di Warburg. Negli ultimi dieci anni sono stati fatti considerevoli progressi in questo campo nel comprendere l’effetto Warburg. Tuttavia, rimane ancora poco chiaro se esso giochi un ruolo causale o sia invece un epifenomeno.6

Warburg, me e…

Peter_PedersenQuesto è un breve riassunto delle vicende legate ad Otto Warburg e alle sue scoperte. Tuttavia è a mio parere interessante rivedere questa vicenda secondo l’interpretazione data da un ricercatore che per 50 anni si è occupato nel suo laboratorio di queste tematiche. Il suo punto di vista ci aiuterà a capire meglio come questa teoria abbia influenzato (e lo stia facendo ancora tuttora…) i paradigmi relativi alla genesi e al comportamento metabolico dei tumori,

Lo scienziato in questione è Peter L. Pedersen e nel suo interessante articolo intitolato “Warburg, me and Hexokinase 2…” del 20077 e racconta come la sua carriera da ricercatore sia strettamente legata a Warburg e alle sue scoperte.

Infatti, agli inizi della carriera nel 1969, Pedersen fu colpito profondamente dalle teorie di Warburg e si lanciò a capofitto a lavorare nel suo laboratorio seguendo le sue tesi, attraversando silenziosamente e caparbiamente il periodo “anti-Warburg / anti-Metabolico” della ricerca oncologica e riemergendo con soddisfazione in periodi più recenti con le sue scoperte dei meccanismi molecolari cellulari che regolano appunto l’effetto Warburg.

Secondo l’autore (ma non solo per lui) Il passaggio-chiave per la “riscoperta” dell’effetto Warburg fu l’invenzione  della PET, il più recente dispositivo di imaging radiologico, che sfrutta appunto la diversa attività metabolica dei tumori per individuarli tramite un apposito tracciante al glucosio marcato. Questo nuovo approccio diagnostico ravvivò l’interesse negli anni ’80 verso la teoria metabolica di Warburg, suggerendo un link molto stretto tra causalità genetica e modificazioni metaboliche nella genesi dei tumori: i due fattori quindi, non si escluderebbero necessariamente a vicenda.

L’incipit dell’articolo di Pedersen conferma quanto già detto all’inizio:

Misconceptions about the “Warburg Effect”
Unfortunately, what has been attributed to Warburg or called the “Warburg effect” in some current literature and particularly in Press releases is not completely correct. For example, it is quite common for some writers to state or implicate Warburg as showing or stating that cancerous tumors, unlike normal tissues, rely predominantly or exclusively on glycolysis for their energy (ATP) production rather than on mitochondria.

Fraintendimenti riguardo l’”Effetto Warburg”
Purtroppo, quello che è stato attribuito a Warburg e chiamato “Effetto Warburg” secondo un certo tipo di letteratura, e principalmente la stampa, non è completamente corretto. Per esempio, è abbastanza diffuso affermare per molti autori che i tessuti tumorali, a differenza dei tessuti sani, si affidano in maniera predominante o addirittura esclusiva alla glicolisi per la produzione di energia (ATP) piuttosto che coi mitocondri.

Infatti uno dei primi miti da sfatare è che le cellule tumorali usino “esclusivamente” la glicolisi per produrre ATP (cioè la “benzina” della cellula, vedi Appendice). In realtà Warburg già nel 1956 aveva pubblicato su Nature dati secondo cui anche il tumore a crescita più rapida e aggressivo che aveva testato in vitro non superava il 50% di produzione energetica cellulare tramite la glicolisi, mentre il resto avveniva “normalmente” tramite la respirazione mitocondriale.

Questo ovviamente è un dato anomalo, in quanto nei tessuti sani di solito prevale di gran lunga percentualmente la respirazione mitocondriale sulla glicolisi, tuttavia ridimensiona molto il concetto spesso propugnato scorrettamente che le cellule tumorali producano energia SOLO tramite glicolisi.

E per rincarare la dose su come l’argomento sia stato preso “alla leggera” nella figura qui sotto viene dimostrato come in realtà l’effetto Warburg riconosca una genesi complessa e multifattoriale che quindi sottende a delle spiegazioni molto più complicate di quelle fornite finora soprattutto da media e affini e che soprattutto non sia ancora chiaro se sia una causa o una conseguenza del tumore stesso

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La complicazione delle cause alla base della genesi dell’Effetto Warburg Upadhyay M et al. (2013)

Ma qual’è il vantaggio della cellula tumorale ad usare la glicolisi come fonte principale di energia?

Infatti paradossalmente tale via metabolica non è assolutamente considerabile efficiente rispetto ad esempio al ciclo di Krebs che avviene a livello mitocondriale. Infatti per quanto riguarda la glicolisi, da una molecola di glucosio si ottengono 2 molecole di ATP (la molecola dell’energia se vogliamo usare un eufemismo), mentre col ciclo di Krebs dalla stessa molecola di glucosio se ne ottengono 30 di ATP.

La differenza nel rendimento dei due diversi “motori” cellulari è enorme. Infatti questi due metabolismi potrebbero essere paragonabili a due auto che andando alla stessa velocità con un litro di benzina percorrono una 2km e una 30km… Inoltre, in presenza di ossigeno la glicolisi fermentativa (quella appena descritta dell’effetto Warburg) viene inibita e c è un cambio metabolico verso il ciclo di Krebs più vantaggioso (tale fenomeno viene chiamato effetto Pasteur).

Ritorniamo quindi alla domanda precedente… perché la cellula tumorale persevera in un metabolismo scarsamente redditizio dal punto di vista energetico e che in condizioni di normale apporto di ossigeno dovrebbe essere inibito?

Secondo Pedersen, esistono 3 motivi che renderebbero vantaggioso l’Effetto Warburg per una cellula tumorale:

Primo vantaggio

Una cellula che si duplica rapidamente ha bisogno di un’elevata disponibilità di sostanze che servono a costruire i “mattoni” della cellula stessa. In questo la glicolisi è una ricca fonte di precursori essenziali per la biosintesi di acidi nucleici, fosfolipidi, colesterolo e porfirine… insomma tutti ingredienti fondamentali per ottenere tramite mitosi da una cellula un’altra cellula e via via aumentare il numero totale di cellule. Quindi il mantenimento di un’elevata glicolisi, anche in presenza di ossigeno (effetto Warburg), assicura non solo la sopravvivenza del tumore ma anche la sua rapida crescita, tramite la produzione dei “mattoni” essenziali appunto per proliferare.

Secondo vantaggio

Il secondo vantaggio è la protezione del tumore e la sua invasività. Infatti, come effetto collaterale dell’aumentata glicolisi e del mancato inizio del ciclo di Krebs, la cellula tumorale produce ingenti quantitativi di acido lattico che espelle nel microambiente circostante, proteggendola dagli attacchi del sistema immunitario da una parte e producendo contemporaneamente effetti negativi alle cellule sane circostanti, predisponendo il terreno per “un’invasione” del tessuto sano, quasi come in una “guerra chimica”.

Terzo vantaggio

L’effetto Warburg garantisce alla cellula un tempo di sopravvivenza maggiore in caso di limitato apporto di ossigeno. infatti, come un apneista che è abituato a stare anche per alcuni minuti senza ossigeno, la cellula tumorale, basando principalmente il proprio metabolismo energetico su un meccanismo che non necessita di ossigeno per funzionare, anche in condizioni di carenza di quest’ultimo (indotta per esempio da alcuni approcci terapeutici), sopravviverà di più rispetto ad un tessuto sano.

Cellule tumorali e cellule fetali

cells-web-550x367A questi dati interessanti che spiegano in parte come le cellule tumorali riescano a proliferare con una aggressività incontrollata, si accompagna una recente scoperta dell’anno scorso fatta da un gruppo di ricerca in ambito oncologico di Harvard 8.

Infatti è emerso da esperimenti in vitro come le cellule tumorali esprimano delle forme di alcuni enzimi metabolici mitocondriali propri delle cellule fetali, ma assenti nei tessuti completamente formati e sani. Ciò è stato dimostrato sempre in vitro in alcune linee cellulari di tumori umani passando alternativamente dalla forma fetale a quella adulta dell’enzima.

Ciò che ne risultava era che l’effetto Warburg si invertiva fino a scomparire del tutto in queste cellule dopo l’espressione forzata dell’enzima adulto. Ciò da una parte spiegherebbe l’aggressività e la velocità di replicazione dei tumori che mostrano di avere delle caratteristiche comuni con un feto che deve crescere rapidamente;  dall’altra avvalora ancora di più la tesi già emersa in precedenza che vi sia, a prescindere dalla chiarezza del nesso di causalità, un legame tra la spiegazione metabolica e l’ipotesi genetica.

Conclusioni

cancer-lambert_2469736bSpero di non aver annoiato troppo il lettore e al contempo di essere riuscito ad evidenziare i punti critici, sia in positivo che in negativo, relativi alla vicenda Otto Warburg e all’omonimo Effetto.

Se sono riuscito nel mio intento, penso che la maggior parte dei lettori converrà che l’argomento è molto più complesso e articolato rispetto ad un semplice titolo sensazionalistico come “scoperta la causa del cancro” e sostenere che l’acidità generata dal tumore nel microambiente circostante può essere facilmente contrastata bevendo bicarbonato e limone.

Il punto fondamentale è che l’Effetto Warburg ha una sua notevole importanza in ambito oncologico a prescindere, proprio perché offre dei grandi spunti per studiare e capire il comportamento dei tumori.

Per fortuna sta tornando ad essere considerato dopo un lungo periodo di ostracismo, tuttavia al contempo i dati che lo sostengono sono per la maggior parte ottenuti in vitro e raramente hanno trovato riscontro nella clinica. Infatti vari tentativi di sviluppare terapie che lo contrastassero non hanno fornito risultati incoraggianti. Anche per questo bisogna usare molta cautela nel traslare ciò che si osserva a livello cellulare in un ambiente sperimentale controllato come un laboratorio rispetto a quanto accade poi realmente in un organismo complesso come l’ essere umano.

Il rischio è di semplificare eccessivamente un qualcosa che è tutto fuorché semplice, di cui ad oggi non si sa se sia la causa o una conseguenza del tumore stesso e che, come sembrerebbe più verosimile, risulta essere, come descritto nello schema più sopra, un epifenomeno9 inserito in mezzo ad altri e la cui somma soltanto determina il comportamento e le caratteristiche della cellula tumorale.

La considerazione finale con cui vorrei lasciare i lettori è la seguente: attenzione ad “abboccare” al sensazionalismo e ai vari “incredibile scoperta” che ogni giorno ci piovono addosso dai media e dai social, interessati solo al numero di like o di click più che ai reali contenuti da divulgare; al contempo però non sdoganiamo tutto come bufale o mantra complottistici e non abbandoniamoci al cinismo più esasperato e disincantato, ma convertiamolo in un senso critico costruttivo e nella voglia di approfondire sempre e comunque, a prescindere dalle nostre convinzioni e dal nostro vissuto, per non perdere quella molla propulsiva fondamentale che è la curiosità

Post scriptum: e il bicarbonato?

eruttazioneChi abbia avuto la pazienza di giungere fin qui forse potrebbe trovare oziosa la questione della cura a base di bicarbonato (e limone…). Tuttavia, a onor di completezza, cito la sintesi di un articolo apparso sul sito dell’AIRC dal titolo Si può curare il cancro con il bicarbonato?, a cui rimando per ulteriori approfondimenti e da cui è ancora una volta evidente come i danni provocati dalle bufale non siano tanto le menzogne che diffondono, ma le verità che avvelenano:

  • Nessuna ricerca scientifica ha dimostrato che il bicarbonato di sodio sia una cura efficace dei tumori umani.
  • Il tumore può creare intorno a sé un ambiente acido, ma il bicarbonato, pur essendo una sostanza basica, non modifica in alcun modo il pH intorno alla massa tumorale, quando è assunto per via orale.
  • L’iniezione del bicarbonato per via endovenosa (o parenterale) è estremamente pericolosa per gli organi sani.
  • Alcuni studi in corso negli Stati Uniti stanno testando un derivato del bicarbonato di sodio, allo scopo di diminuire l’acidità intorno alla massa tumorale e studiare se questo rende la chemioterapia più efficace.



APPENDICE

Liberamente tratta da LD Nelson e MC Cox,  I principi di biochimica di Lehninger.

Glucosio

È la forma principale in cui sono convertiti i carboidrati della dieta e per alcune cellule prive di mitocondri o con scarso rifornimento sanguigno è la sola fonte energetica. Il Cervello necessita di ~120g glucosio/die mentre globuli rossi, cornea, cristallino, retina, midollare surrene, testicoli leucociti, fibre muscolari bianche ~ 40g glucosio/die. Il glucosio è coinvolto sia in processi catabolici come la Glicolisi che in processi anabolici come la sintesi di glicogeno.

È possibile ottenere glucosio per:

  • glicogenolisi: scissione del glicogeno (>nel fegato e nei muscoli);
  • gluconeogenesi: sintesi di glucosio a partire da precursori non saccaridici (nel fegato e nella corteccia surrenale).

Glicolisi

La glicolisi è una via metabolica universale mediante la quale una molecola di glucosio è ossidata a due molecole di piruvato con produzione di energia sotto forma di ATP e NADH. Per alcune cellule (globuli rossi, cellule del cervello) la glicolisi rappresenta la principale fonte di energia metabolica. La glicolisi consiste in 10 reazioni che hanno luogo nel citosol cellulare e nel corso della glicolisi si ha produzione di intermedi indispensabili per altri processi biochimici.

La glicolisi si divide in due fasi cioè la Fase preparativa in cui il glucosio viene fosforilato e scisso in due molecole di gliceraldeide-3-fosfato (in questa fase vengono utilizzate 2 molecole di ATP) e una Fase di recupero in cui le due molecole di gliceraldeide-3-fosfato vengono trasformate in due molecole di piruvato con produzione di 4 molecole di ATP.

La fase preparativa consuma 2 molecole di ATP. La fase di recupero produce 4 molecole ATP. Il rendimento netto è di 2 molecole di ATP per ogni molecola di glucosio ossidata a piruvato.

L’equazione complessiva dell’intera via è:

Glucosio + 2 NAD+ + 2 ADP + 2 Pi → 2 piruvato + 2 NADH + H+ + 2 ATP + 2 H2O

Il piruvato prodotto durante la glicolisi può andare incontro a tre diversi destini in funzione della presenza o meno dell’ossigeno. In presenza di ossigeno il piruvato entra nel ciclo dell’acido citrico (Ciclo di Krebs) dopo essere stato trasformato in acetil-CoA. In assenza di ossigeno il destino del piruvato è la fermentazione o Lattica o alcolica.

Fermentazione lattica

La fermentazione lattica consiste in una reazione di ossido-riduzione che avviene in un’unica tappa. L’acido piruvico proveniente dalla Glicolisi viene ridotto a lattato utilizzando gli equivalenti riducenti del NADH. Il NADH viene ossidato a NAD+.

Piruvato + NADH + H+ ⇆ lattato + NAD+.>

La reazione è catalizzata dall’enzima lattico deidrogenasi. In questo modo viene rigenerato il NAD+ necessario alla glicolisi. La fermentazione lattica ha luogo nel muscolo sotto sforzo ed in alcuni microrganismi.

Ciclo di Krebs

Il ciclo di Krebs, detto anche ciclo dell’acido citrico o ciclo dell’acido tricarbossilico, consiste in una serie di reazioni biochimiche di fondamentale importanza per il fabbisogno energetico cellulare. Infatti, in condizioni aerobiche, il piruvato ottenuto dalla Glicolisi viene completamente ossidato ad anidride carbonica ed acqua con produzione di una grande quantità di composti ad alto contenuto energetico.

L’inizio del destino aerobico del piruvato comporta la sua trasformazione in Acetil-S-CoA, un intermedio chiave di altri processi metabolici ad opera del complesso enzimatico della piruvato deodrogenasi. Nel mitocondrio il piruvato dopo la trasformazione in AcetilCoA entra nel ciclo dell’acido citrico (Krebs) dove viene ulteriormente ossidato.

1AcetilCoA +3NAD+ + FAD + GDP + Pi + 2H2O → 2CO2 + 3NADH + H+ + FADH2 + GTP+ CoA

È un ciclo perché l’ossalacetato, condensato con l’acetil-CoA nella prima reazione, viene rigenerato alla fine del ciclo e avviene nella matrice mitocondriale. Viene definito ciclo anfibolico, perché alcuni suoi intermedi partecipano ad altre vie sia cataboliche che anaboliche. il rendimento netto è di 30 molecole di ATP per molecola di glucosio.

Effetto Pasteur

Consiste nell’ inibizione della glicolisi che si verifica nelle cellule in condizioni aerobiche, in cui cioè è presente ossigeno. Pasteur, che studiava i mosti d’uva, i vini e le malattie dei vini, notò che il lievito Saccharomyces cerevisiae (il principale agente fermentante nelle produzioni enologiche) assumeva un comportamento particolare nel passaggio dalle condizioni anaerobiche a quelle aerobiche.

Questo passaggio determinava un rallentamento del catabolismo del glucosio. Il risultato consisteva in una minore produzione di etanolo (derivante appunto dalla fermentazione alcolica) a vantaggio di una maggiore biomassa (risultato di una più abbondante divisione cellulare). La spiegazione è da ricercarsi nel fatto che il metabolismo ossidativo è più energetico: la via catabolica percorsa è quella dei pentoso fosfati, con conseguente produzione di intermedi a 4, 5 e 6 atomi di carbonio che possono essere usati per reazioni anaboliche come quelle che interessano la moltiplicazione cellulare.

In pratica se viene rifornita una sufficiente quantità di ossigeno il lievito abbandona il suo metabolismo fermentativo per comportarsi come ogni altro fungo, moltiplicandosi molto attivamente.

ATP

L’adenosina trifosfato (o ATP) è un ribonucleoside trifosfato formato da una base azotata, cioè l’adenina, dal ribosio, che è uno zucchero pentoso, e da tre gruppi fosfato. È un composto ad alta energia ed è uno dei reagenti necessari per la sintesi dell’ RNA, ma soprattutto è la “benzina” che fornisce l’energia necessaria alla cellula per compiere le sue principali attività e quindi anche per sopravvivere. Esso viene idrolizzato ad ADP (adenosinfosfato), che viene riconvertito in ATP mediante vari processi.

L’ATP viene prodotto secondo la reazione endoergonica:

ADP + Pi + E => ATP


  1. Enciclopedia Treccani, edizione 2007

  2. http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1931/warburg-lecture.pdf

  3. Warburg O (1956) Science 124:269–270

  4. Garber 2006

  5. Koppenol, W. H., Bounds, P. L., & Dang, C. V. (2011). Otto Warburg’s contributions to current concepts of cancer metabolism. Nat Rev Cancer 11, 325–337

  6. Upadhyay M et al. The Warburg effect: Insights from the past decade. Pharmacology & Therapeutics 137 (2013) 318–330

  7. Pedersen PL. Warburg, me and Hexokinase 2: Multiple discoveries of key molecular events underlying one of cancers’ most common phenotypes, the “Warburg Effect”, i.e., elevated glycolysis in the presence of oxygen. J Bioenerg Biomembr (2007) 39:211–222

  8. Yang W, Zheng Y, Xia Y, Ji H, Chen X, Guo F, Lyssiotis CA, Aldape K, Cantley LC, Lu Z. ERK 1/2-dependent phosphorylation and nuclear translocation of PKM2 promotes the Warburg effect

  9. Epifenomeno Termine filosofico coniato in ambiente positivistico per designare la coscienza quale fenomeno accessorio o secondario, la presenza o l’assenza del quale non inciderebbe sulla esplicazione dei fenomeni essenziali”(da Treccani.it).

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4 comments on “Effetto Warburg, ovvero la famigerata “causa primaria del cancro””

  1. Dott. Marco Invernizzi, ho trovato il suo articolo molto interessante ed esaustivo in quanto aiuta a comprendere ancora di più su ciò che dovrebbe contrastare la crescita delle cellule tumorali infatti ad oggi non si è ancora trovato un-dei vaccini anti tumore nonostante la ricerca ha fatto passi da gigante negli ultimi anni! Sono d’accordissimo con Lei in merito alla diffusione di notizie pseudo- vere o almeno in parte che possono influenzare il lettore, che tante volte rimane superficiale nella comprensione. Quindi ben vengano queste spiegazioni ulteriori dell’argomento trattato e la Curiosità, a mio avviso, deve sempre essere presente in tutta la nostra vita.
    Cordiali saluti, Antonella

  2. Complimenti per l’articolo, ha dato risposta alle domande che mi ponevo prima di visitare la pagina. Un articolo che in molti dovrebbero leggere.

  3. Caro Dottore, complimenti per l’articolo; durante il mio PhD che ho conseguito 5 anni fa ho studiato farmaci che avrebbero dovuto inibire un potenziale target enzimatico, presunta causa dell’Effetto Warburg. Tanti progressi si sono fatti nel frattempo nello studio delle vie metaboliche e genetiche cellulari ma la strada è ancora lunga e tortuosa e concordo a pieno col suo approccio secondo cui non c’è alcuna antitesi tra cause metaboliche e cause genetiche (banalizzando: è la vecchia storia se è nato prima l’uovo o la gallina!), Ciò che veramente conta è avere un approccio sperimentale che ci renda immuni dalle bufale mediatiche (internet è peggio di tutti gli altri media a riguardo) e dagli interessi economici che annebbiano i cervelli degli scenziati. Cordialmente, Alessandro

  4. salve un bellissimo articolo, premetto che non sono un laureato ma un semplice ragazzo che ha la nf1 ed hanno scoperto da pochi giorni che la proteina trap 1 e la responsabile( succinato ciclo di krebs) , una domanda spero che mi risponda,
    serve una dieta povera di glucosio e altri zuccheri per ridurre un po la crescita tumorale?o come ha scritto il corpo lo puo produrre da se?

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